F
Fırtına
Guest
Genel olarak işitme kaybının sıklığı 1000 canlı doğumda bir olarak saptanmıştır. Bu rakamın yaklaşık yarısı genetik nedenlere ve diğer yarısı çevresel nedenlere bağlıdır [1] Temelinde kolayca saptanabilecek genetik nedenler olmayan olgular için erken doğum, farmakolojik ototoksisite, doğum öncesi geçirilmiş kızamıkçık veya sitomegalovirus gibi infeksiyonlar veya doğum sonrası sepsis ya da menenjit geçirilmesi neden olarak sayılabilir [2]
Genetik temeli kesin olarak belirlenmiş olgular sendromik ve sendromik olmayan olarak ikiye ayrılır. İşitme kaybına başka hiçbir patolojik organ veya laboratuar bulgusunun eşlik etmediği durumda sendromik olmayan işitme kaybı söz konusudur. Genetik nedenli işitme kayıplarının yaklaşık % 70' i bu gruba girmektedir. Geriye kalan % 30'luk grupta işitme kaybı dışında bulgular olmakta ve bu bulgular toplu olarak değerlendirildiğinde bir sendrom tanısı konabilmektedir [1] Bugüne değin bulguları arasında işitme kaybı olan yüzlerce sendrom tanımlanmıştır [3] Bunların büyük kısmı klasik Mendel tipi kalıtım biçimlerine uymakta bir kısmı ise mitokondrial kalıtım göstermektedir. Sendromik olmayan grupta da benzer biçimde Mendel tipi kalıtım biçimlerinden birisine veya mitokondrial kalıtıma uyan geçiş biçimleri tanımlanmıştır. Otozomal resesif kalıtım sendromik olmayan grupta yaklaşık % 80 görülmektedir. Otozomal dominant ve X'e bağlı kalıtım biçimleri sırayla % 15-20 ve % 1-2 olguda saptanır. Mitokondrial kalıtımın sendromik olmayan işitme kaybı içindeki yeri etnik gruplarda göre değişmekle birlikte % 1 ile 20 arasındadır [1]
SENDROMİK İŞİTME KAYBI
Sendromik işitme kaybının sık görülen örnekleri Tablo 1'de görülmektedir. Aşağıdaki bölümde bu sendromlar kısaca özetlenecektir.
PENDRED SENDROMU
Pendred sendromunun en belirgin klinik bulgusu doğuştan işitme kaybına eşlik eden guatrdır. Ancak bütün olgularda guatr bulunmayabilir. Hastaların yaklaşık yarısında hipotiroidi de saptanır [4] Guatr olsun veya olmasın hastaların çoğunda radyolojik görüntüleme yöntemleriyle saptanabilecek Mondini malformasyonu veya genişlemiş vestibüler kanallar gibi iç kulak anomalileri eşlik eder [5] İçindeki mutasyonlar Pendred sendromuna neden olan "PDS" geni 7. kromozomun uzun kolunda (7q31) bulunmaktadır. Bu genin ürettiği proteine "pendrin" ismi verilmiştir. Bu proteinin fonksiyonu geçtiğimiz günlerde iyon/klor taşıyıcılığı olarak belirlenmiştir [6]
USHER SENDROMU
Sensorinöral işitme kaybı ile birlikte retinitis pigmentosa bulunması Usher sendromunun bulgusudur. Klinik olarak 3 tipi vardır: Tip 1'de ileri derecede doğuştan işitme kaybına vestibüler fonksiyon bozukluğuna bağlı denge bozuklukları eşlik eder. Tip 2'de vestibüler fonksiyon bozukluğu yoktur ve sağırlığın şiddeti daha azdır. Tip 3'te ise sağırlık ilerleyicidir, vestibüler fonksiyon bozukluğu eşlik edebilir veya etmeyebilir [7] Usher sendromu genetik olarak da heterojendir. Bugüne değin değişik ailelerde 10 farklı gen bölgesi saptanmıştır.
Bu lokalizasyonlarda altı farklı gendeki mutasyonlar ortaya çıkarılmıştır;
MYO7A (USH1B) [8], USH1C [9,10], USH1D [11,12], USH1F [13,14], USH2A [8] ve USH3 [15]
BRANKİOOTORENAL SENDROM (BOR)
Bu otozomal dominat sendrom brankial yarık ve fistüller, basit ve belirgin dış kulaklar, iç kulakta Mondini malformasyonu ve basit üriner sistem malformasyonundan renal ageneze kadar değişen üriner sistem patolojileri ile karakterizedir [16] Semdromun geni 8q13 kromozomal bölgesinde bulunan EYA1 (drozofila `eyeless')'dir. Bugüne kadar yapılan çalışmalarda yaklaşık % 30 hastada bu gende mutasyonlar bildirilmiştir [1] Bu gene bağlantı göstermeyen bir grup ailede ikinci bir gen bölgesine bağlantı saptanmıştır [17]
WAARDENBURG SENDROMU
Bu otozomal dominant geçişli sendrom yüksek penetrans göstermesine rağmen aynı aile içinde bile klinik bulgular değişik olabilmektedir. Klinik olarak dört tipi vardır. Tip 1'de sağırlık, iki iç kantal arasındaki mesafenin artması ( distopia kantorum), saçlar, gözler ve deride pigmentasyon değişiklikleri ile birliktedir. Tip 2'de distopia kantorum dışındaki bulgular aynıdır. Tip 3'te Tip 1 bulgularına ek olarak ekstremitede kontraktürleri vardır. Tip 4'te ise Tip 1 bulgularına ek olarak Hirschprung hastalığı vardır. Bu tiplerin genleri ile ilgili bilgiler Tablo 2 `de görülmektedir [18]
TREACHER-COLLINS SENDROMU
Hastaların yaklaşık yarısında otozomal dominant kalıtıma uyan aile öyküsü varken yarısı sporadiktir. Yüzde simetrik olarak zigomatik kemiklerin az gelişmesi, palpebral fissürlerin aşağı çekikliği, mikrognati, kulakların ileri derecede küçük olmasından belirgin olmasına kadar değişen kulak anomalileri vardır. Bu sendrom, 5q32-33 kromozomal bölgesinde bulunan TCOF1 genindeki mutasyonlar nedeniyle oluşmaktadır. Bugüne kadar taranan hastaların yaklaşık % 60'ında bu gende mutasyonlar saptanmıştır. Genin görevi nükleolus ve sitoplazma arasında molekül taşınmasında aracılıktır [1]
UZUN QT SENDROMU
Bu sendrom EKG'de QT mesafesinin uzaması, senkop, ani ölüm gibi klinik bulgulara yol açmakta ve sağırlıkla birlikte görüldüğünde Jervell ve Lange- Nielsen sendromu olarak adlandırılmaktadır. Bu otozomal resesif geçişli sendroma kalpte ve iç kulakta görev alan potasyum kanallarını kodlayan iki gendeki mutasyonlar neden olmaktadır (KVLQT1-11p15.5; KCNE1-21q22.1) Aynı genlerdeki dominant dominant kalıtılan mutasyonlar sağırlığa eşlik etmeyen uzun QT sendromuna neden olmaktadır (Romano-Ward Sendromu) [19]
SENDROMİK OLMAYAN SAĞIRLIK
İşitme kaybına başka hiçbir klinik ya da laboratuvar bulgusu eşlik etmiyorsa bu durum sendromik olmayan sağırlık olarak adlandırılır. Bugüne değin Mendel tipi kalıtım biçimlerinden birine veya mitokondriyal kalıtıma uyan 50'den fazla gen bölgesi saptanmıştır. Tablo 3'te bu bölgeler özetlenmektedir [20]
Sendromik olmayan sağırlık gen bölgeleri "DFN" olarak kısaltılır. Bu üç harften sonra `A' geliyorsa bu otozomal dominant, `B' geliyorsa otozomal resesif kalıtımı gösterir. X'e bağlı olanda ise `A' veya `B' gelmez. Bugüne değin bulunmuş sendromik olmayan sağırlık genleri Tablo 4'te görülmektedir. Tabloda da görüldüğü gibi aynı gendeki mutasyonlar hem dominant hem de resesif kalıtılan nonsendromik sağırlığa neden olabilir (örneğin MYO7A ve Cx26 genleri) Ayrıca bazı genlerdeki mutasyonlar hem sendromik hem de sendromik olmayan sağırlık nedeni olabilir (MYO7A; Usher sendromu / PDS; Pendred sendromu)
Sendromik olmayan sağırlık nedeni olan genler içinde en önemli yeri "connexin 26 (GJB2)-Cx26" tutmaktadır. Akdeniz çevresi, Kuzey Avrupa ve Kuzey Amerika kökenli otozomal resesif doğuştan sağırlık olgularının yaklaşık yarısı Cx 26 genindeki bir mutasyona bağlı olarak ortaya çıkmaktadır [21-23] 13q11.12 kromozomal bölgesinde bulunan Cx26 bir "gap junction" proteinidir. Bugüne kadar bu gen içinde 40'tan fazla mutasyon bildirilmesine rağmen yalnızca bir mutasyon (35delG) bir çok ırkta yaklaşık % 60-70 oranında saptanmaktadır. Bu mutasyonun taşıyıcılığı Avrupa kökenlilerde % 2 ile 4 arasındadır [21] Sağlıklı Türk toplumunda ise bizim çalışmamızda yaklaşık % 2 olarak bulunmuştur [24] Başka bir mutasyonun (167delT) Ashkenazi Yahudilerinde taşıyıcılık sıklığı % 3-4'tür [25] Bu mutasyona sağlıklı Türk toplumundan alınan geniş bir örnek grubunda rastlanmamıştır [24] Cx26 genindeki bazı mutasyonlar otozomal dominant kalıtılan sendromik olmayan sağırlık nedeni de olabilir [26]
SAĞIRLIK VE MİTOKONDRİYAL MUTASYONLAR
Değişik mitokondriyal mutasyonlar sendromik sağırlık yapabilir. Kearns-Sayre Sendromu, MELAS, MERRF, diabetes mellitus ve sağırlık (tRNA A3243G mutasyonu) bunlara örnek olarak verilebilir [27]
Başlıca iki mitokondriyal mutasyon aynı zamanda sendromik olmayan sağırlık da yapar; 12S rRNA; A1555G ve tRNA; A7445G.. Bu mutasyonlar aminoglikozit kullanımı ile ortaya çıkan işitme kaybına da neden olabilirler. Bu tip işitme kaybı herhangi bir aminoglikozit kullanımı ile ortaya çıkabilir ve bazı ırklarda önemli bir sağlık sorunudur [28] Türkiye'de bu mutasyonların işitme kaybı olanlarda veya sağlıklılardaki sıklığı henüz belirlenmemiştir.
Tablo 1; Sendromik işitme kaybı için örnekler. Lokus sayıları bugüne kadar benzer klinik bulgulara sahip olduğu için aynı tanıyı alan değişik hastalarda genetik çalışmalarla saptanan gen bölgelerinin sayısını göstermektedir.
Yard. Doç. Dr. Mustafa Tekin
Genetik temeli kesin olarak belirlenmiş olgular sendromik ve sendromik olmayan olarak ikiye ayrılır. İşitme kaybına başka hiçbir patolojik organ veya laboratuar bulgusunun eşlik etmediği durumda sendromik olmayan işitme kaybı söz konusudur. Genetik nedenli işitme kayıplarının yaklaşık % 70' i bu gruba girmektedir. Geriye kalan % 30'luk grupta işitme kaybı dışında bulgular olmakta ve bu bulgular toplu olarak değerlendirildiğinde bir sendrom tanısı konabilmektedir [1] Bugüne değin bulguları arasında işitme kaybı olan yüzlerce sendrom tanımlanmıştır [3] Bunların büyük kısmı klasik Mendel tipi kalıtım biçimlerine uymakta bir kısmı ise mitokondrial kalıtım göstermektedir. Sendromik olmayan grupta da benzer biçimde Mendel tipi kalıtım biçimlerinden birisine veya mitokondrial kalıtıma uyan geçiş biçimleri tanımlanmıştır. Otozomal resesif kalıtım sendromik olmayan grupta yaklaşık % 80 görülmektedir. Otozomal dominant ve X'e bağlı kalıtım biçimleri sırayla % 15-20 ve % 1-2 olguda saptanır. Mitokondrial kalıtımın sendromik olmayan işitme kaybı içindeki yeri etnik gruplarda göre değişmekle birlikte % 1 ile 20 arasındadır [1]
SENDROMİK İŞİTME KAYBI
Sendromik işitme kaybının sık görülen örnekleri Tablo 1'de görülmektedir. Aşağıdaki bölümde bu sendromlar kısaca özetlenecektir.
PENDRED SENDROMU
Pendred sendromunun en belirgin klinik bulgusu doğuştan işitme kaybına eşlik eden guatrdır. Ancak bütün olgularda guatr bulunmayabilir. Hastaların yaklaşık yarısında hipotiroidi de saptanır [4] Guatr olsun veya olmasın hastaların çoğunda radyolojik görüntüleme yöntemleriyle saptanabilecek Mondini malformasyonu veya genişlemiş vestibüler kanallar gibi iç kulak anomalileri eşlik eder [5] İçindeki mutasyonlar Pendred sendromuna neden olan "PDS" geni 7. kromozomun uzun kolunda (7q31) bulunmaktadır. Bu genin ürettiği proteine "pendrin" ismi verilmiştir. Bu proteinin fonksiyonu geçtiğimiz günlerde iyon/klor taşıyıcılığı olarak belirlenmiştir [6]
USHER SENDROMU
Sensorinöral işitme kaybı ile birlikte retinitis pigmentosa bulunması Usher sendromunun bulgusudur. Klinik olarak 3 tipi vardır: Tip 1'de ileri derecede doğuştan işitme kaybına vestibüler fonksiyon bozukluğuna bağlı denge bozuklukları eşlik eder. Tip 2'de vestibüler fonksiyon bozukluğu yoktur ve sağırlığın şiddeti daha azdır. Tip 3'te ise sağırlık ilerleyicidir, vestibüler fonksiyon bozukluğu eşlik edebilir veya etmeyebilir [7] Usher sendromu genetik olarak da heterojendir. Bugüne değin değişik ailelerde 10 farklı gen bölgesi saptanmıştır.
Bu lokalizasyonlarda altı farklı gendeki mutasyonlar ortaya çıkarılmıştır;
MYO7A (USH1B) [8], USH1C [9,10], USH1D [11,12], USH1F [13,14], USH2A [8] ve USH3 [15]
BRANKİOOTORENAL SENDROM (BOR)
Bu otozomal dominat sendrom brankial yarık ve fistüller, basit ve belirgin dış kulaklar, iç kulakta Mondini malformasyonu ve basit üriner sistem malformasyonundan renal ageneze kadar değişen üriner sistem patolojileri ile karakterizedir [16] Semdromun geni 8q13 kromozomal bölgesinde bulunan EYA1 (drozofila `eyeless')'dir. Bugüne kadar yapılan çalışmalarda yaklaşık % 30 hastada bu gende mutasyonlar bildirilmiştir [1] Bu gene bağlantı göstermeyen bir grup ailede ikinci bir gen bölgesine bağlantı saptanmıştır [17]
WAARDENBURG SENDROMU
Bu otozomal dominant geçişli sendrom yüksek penetrans göstermesine rağmen aynı aile içinde bile klinik bulgular değişik olabilmektedir. Klinik olarak dört tipi vardır. Tip 1'de sağırlık, iki iç kantal arasındaki mesafenin artması ( distopia kantorum), saçlar, gözler ve deride pigmentasyon değişiklikleri ile birliktedir. Tip 2'de distopia kantorum dışındaki bulgular aynıdır. Tip 3'te Tip 1 bulgularına ek olarak ekstremitede kontraktürleri vardır. Tip 4'te ise Tip 1 bulgularına ek olarak Hirschprung hastalığı vardır. Bu tiplerin genleri ile ilgili bilgiler Tablo 2 `de görülmektedir [18]
TREACHER-COLLINS SENDROMU
Hastaların yaklaşık yarısında otozomal dominant kalıtıma uyan aile öyküsü varken yarısı sporadiktir. Yüzde simetrik olarak zigomatik kemiklerin az gelişmesi, palpebral fissürlerin aşağı çekikliği, mikrognati, kulakların ileri derecede küçük olmasından belirgin olmasına kadar değişen kulak anomalileri vardır. Bu sendrom, 5q32-33 kromozomal bölgesinde bulunan TCOF1 genindeki mutasyonlar nedeniyle oluşmaktadır. Bugüne kadar taranan hastaların yaklaşık % 60'ında bu gende mutasyonlar saptanmıştır. Genin görevi nükleolus ve sitoplazma arasında molekül taşınmasında aracılıktır [1]
UZUN QT SENDROMU
Bu sendrom EKG'de QT mesafesinin uzaması, senkop, ani ölüm gibi klinik bulgulara yol açmakta ve sağırlıkla birlikte görüldüğünde Jervell ve Lange- Nielsen sendromu olarak adlandırılmaktadır. Bu otozomal resesif geçişli sendroma kalpte ve iç kulakta görev alan potasyum kanallarını kodlayan iki gendeki mutasyonlar neden olmaktadır (KVLQT1-11p15.5; KCNE1-21q22.1) Aynı genlerdeki dominant dominant kalıtılan mutasyonlar sağırlığa eşlik etmeyen uzun QT sendromuna neden olmaktadır (Romano-Ward Sendromu) [19]
SENDROMİK OLMAYAN SAĞIRLIK
İşitme kaybına başka hiçbir klinik ya da laboratuvar bulgusu eşlik etmiyorsa bu durum sendromik olmayan sağırlık olarak adlandırılır. Bugüne değin Mendel tipi kalıtım biçimlerinden birine veya mitokondriyal kalıtıma uyan 50'den fazla gen bölgesi saptanmıştır. Tablo 3'te bu bölgeler özetlenmektedir [20]
Sendromik olmayan sağırlık gen bölgeleri "DFN" olarak kısaltılır. Bu üç harften sonra `A' geliyorsa bu otozomal dominant, `B' geliyorsa otozomal resesif kalıtımı gösterir. X'e bağlı olanda ise `A' veya `B' gelmez. Bugüne değin bulunmuş sendromik olmayan sağırlık genleri Tablo 4'te görülmektedir. Tabloda da görüldüğü gibi aynı gendeki mutasyonlar hem dominant hem de resesif kalıtılan nonsendromik sağırlığa neden olabilir (örneğin MYO7A ve Cx26 genleri) Ayrıca bazı genlerdeki mutasyonlar hem sendromik hem de sendromik olmayan sağırlık nedeni olabilir (MYO7A; Usher sendromu / PDS; Pendred sendromu)
Sendromik olmayan sağırlık nedeni olan genler içinde en önemli yeri "connexin 26 (GJB2)-Cx26" tutmaktadır. Akdeniz çevresi, Kuzey Avrupa ve Kuzey Amerika kökenli otozomal resesif doğuştan sağırlık olgularının yaklaşık yarısı Cx 26 genindeki bir mutasyona bağlı olarak ortaya çıkmaktadır [21-23] 13q11.12 kromozomal bölgesinde bulunan Cx26 bir "gap junction" proteinidir. Bugüne kadar bu gen içinde 40'tan fazla mutasyon bildirilmesine rağmen yalnızca bir mutasyon (35delG) bir çok ırkta yaklaşık % 60-70 oranında saptanmaktadır. Bu mutasyonun taşıyıcılığı Avrupa kökenlilerde % 2 ile 4 arasındadır [21] Sağlıklı Türk toplumunda ise bizim çalışmamızda yaklaşık % 2 olarak bulunmuştur [24] Başka bir mutasyonun (167delT) Ashkenazi Yahudilerinde taşıyıcılık sıklığı % 3-4'tür [25] Bu mutasyona sağlıklı Türk toplumundan alınan geniş bir örnek grubunda rastlanmamıştır [24] Cx26 genindeki bazı mutasyonlar otozomal dominant kalıtılan sendromik olmayan sağırlık nedeni de olabilir [26]
SAĞIRLIK VE MİTOKONDRİYAL MUTASYONLAR
Değişik mitokondriyal mutasyonlar sendromik sağırlık yapabilir. Kearns-Sayre Sendromu, MELAS, MERRF, diabetes mellitus ve sağırlık (tRNA A3243G mutasyonu) bunlara örnek olarak verilebilir [27]
Başlıca iki mitokondriyal mutasyon aynı zamanda sendromik olmayan sağırlık da yapar; 12S rRNA; A1555G ve tRNA; A7445G.. Bu mutasyonlar aminoglikozit kullanımı ile ortaya çıkan işitme kaybına da neden olabilirler. Bu tip işitme kaybı herhangi bir aminoglikozit kullanımı ile ortaya çıkabilir ve bazı ırklarda önemli bir sağlık sorunudur [28] Türkiye'de bu mutasyonların işitme kaybı olanlarda veya sağlıklılardaki sıklığı henüz belirlenmemiştir.
Tablo 1; Sendromik işitme kaybı için örnekler. Lokus sayıları bugüne kadar benzer klinik bulgulara sahip olduğu için aynı tanıyı alan değişik hastalarda genetik çalışmalarla saptanan gen bölgelerinin sayısını göstermektedir.
Yard. Doç. Dr. Mustafa Tekin
