Akdeniz Anemisi Tedavisinde Son Gelişmeler
Tıbbi adı “Talasemi” olan Akdeniz anemisi dünyada en sık görülen kalıtsal kan hastalığıdır. Bulaşıcı değildir, kanser değildir. Talaseminin “alfa” ve “beta” olmak üzere iki temel tipi vardır ve bunlardan beta tipi Akdeniz çevresindeki tüm ülkelerde sık görüldüğü için “Akdeniz anemisi” ismini de almıştır.
Bu hastalığı taşıyan gen çocuğa yalnızca anne veya babasından geçerse hasta değil “Akdeniz anemisi taşıyıcısı” (Talasemi Minor) olur. Taşıyıcılar hafif bir renk solukluğu ve bazen çabuk yorulma dışında hiçbir belirti vermezler, bu nedenle de çoğu kez taşıyıcı olduklarını bilmezler, ta ki bir başka taşıyıcı ile evlenerek talasemi hastası (Talasemi Major) bir çocukları olana kadar. Hasta olan hem anne, hem de babasından bu geni almıştır ve daha hayatın ilk altı ayında ağır kansızlıkla hasta olduğunu belli eder. Karın şişkin, karaciğer, dalak büyük, yüz ve kafa şekli farklıdır.
Büyüme, gelişme yaşıtlarına göre çok geri kalır. Zeka da ise hiçbir sorun yoktur. Akdeniz anemisi taşıyıcılığı zamanla hastalığa dönüşmez, doğumdan ölüme taşıyıcı taşıyıcı, hasta da hastadır. Akdeniz anemisi kalıtım yoluyla geçen kansızlıklar arasında en ağır seyir göstereni ve tedavisiz çok küçük yaşlarda ölümle sonuçlananıdır. Bugün ise Akdeniz anemisi tedavisinde sağlanan gelişmeler hastaların dış görünümüyle birlikte hastalığın seyrini de değiştirmiş, uzun yıllar hemen hemen tamamen sağlıklı bir yaşam sürdürmelerini mümkün kılmıştır.
Akdeniz Anemisi Nasıl Önlenir?
Yeryüzünde “Talasemi Kuşağı” denilen ve Akdeniz’de Cebeli Tarık Boğazından başlayan, bu denizin kuzey ve güneyinde yer alan tüm ülkelerin kıyı kesimlerini içine alarak Türkiye, Orta Doğu, İran üzerinden geçip güney doğu Asya’ya kadar uzanan bir bölge mevcuttur. Bu bölge insanlarında talasemi geni görülme sıklığı genellikle %2.5 – 15 arasında değişmekte, hatta Sardunya adası gibi en yüksek orana sahip Akdeniz adalarında %30’a ulaşabilmektedir. Ancak bugün Talasemi Kuşağı eski önemini yitirmiştir. Bunun sebebi göçlerdir, bu bölge insanları dünyanın her yerine göç ederek genlerini beraberlerinde götürmüşlerdir. Böylece insanların doğdukları yer değil kökenleri önem kazanmıştır, ısrarla sorulduğunda Akdeniz anemisi geni taşıyan kişinin kökeninde, çok eskilere dayansa da, muhakkak Talasemi Kuşağından gelme birisi bulunur, örneğin Girit’li bir büyük büyük babanne gibi.
Türkiye genelinde talasemi geni taşıyıcılık oranı %2.5 – 3’dür. Bunun anlamı ise kolayca iki taşıyıcı birbiriyle tanışıp evlenebilir. Böyle bir durumda her dört çocuklarından birisi hem anne, hem de babadan talasemi genini alarak Akdeniz anemisi hastası, yani tedavisi çok zor ağır bir kansızlığın sahibi olacaktır. Diğer çocuklardan ikisi yalnızca anne, ya da babasından hastalık genini aldığı için onlar gibi hasta değil taşıyıcıdır ve ileride aynı durumu kendi çocuklarında yaşayabileceklerdir. Sonuncu çocuk ise her ikisinden de hasta geni almamıştır ve tamamen sağlıklıdır.
Ancak yaşam her zaman teorik hesaplara uygun davranmaz, çoğu kez ilk ve tek çocuğun ağır hasta olduğu, ya da peşpeşe üç çocuğun üçünün de ağır Akdeniz anemisi olduğu görülebilir. İşte çocuk sahibi olmazdan önce kimlerin bu geni taşıdığı bilinirse ve iki taşıyıcı evlendiğinde “Doğum Öncesi Tanı” merkezlerinde, gebeliğin ilk haftalarında, anne karnındaki bebekten kan kalınarak incelenirse, maddi ve manevi yükü çok ağır bir hastalık önlenebilir: fetus hem anne, hem de babanın hasta genlerini taşıyorsa yapılacak en doğru iş medikal abortusdur.
Bu yöntemle Talasemi major, en sık görüldüğü Akdeniz adalarının bir çoğunda, tarihe karışmıştır. İleri ki yıllarda ise gen mühendislerinin, gebeliğin sonlanmasına gerek kalmaksızın, hasta geni onarabilecekleri düşünülmektedir.
Akdeniz Anemisinde Tedavi Yöntemleri Nelerdir?
I- KLASİK TEDAVİ: Akdeniz anemisi taşıyıcılığında herhangi bir tedavi söz konusu değildir, ancak folik asit gereksinimi yüksek olduğundan bu vitaminin desteği yapılabilir. Talasemi major tedavisi ise maddi ve manevi büyük zorluklar içerir. Hiçbir tedavi uygulanmayan hastalar hayatın ilk yıllarında ağır kansızlığa bağlı kalp yetmezliğiyle kaybedilir.
Tedavi ise öncelikle kansızlıkta eksik olan hücrelerin, yani al yuvarların (eritrosit) transfüzyonuyla başlar. Böylece hasta daha ileri yaşlara kadar yaşatılabilir, fakat genellikle 15 yaş civarında, yine kalp yetmezliği ile kaybedilir. Bu kez kalp yetmezliğinin sebebi ise ağır kansızlık değil, kalp kasında depolanan aşırı demirdir. Akdeniz anemisinde yaşam için zorunlu olarak, ömür boyu, genellikle 3-4 hafta aralarla yapılan eritrosit transfüzyonları, vücutta her seferinde dışarı atılması mümkün olmayan, bir miktar demir bırakır.
Transfüzyonları seyrek aralarla yapmak çözüm değildir, böyle bir durumda hastanın büyüme-gelişmesi daha geri, karaciğer- dalağı daha büyük (çok büyüyen dalak ameliyatla alınır), yüz görünümü daha bozuk olacaktır. Çözüm ancak bir taraftan transfüzyonları yaparken, diğer taraftan da vücuttan fazla demiri atacak bir ilaç (şelatör) uygulamaktır.
Gerçekten de 1970’li yılların başlarından beri uygulanmakta olan klasik tedavi bu şekildedir ve bu sayede talasemi majorda uzun ve hemen hemen normale yakın yaşam sağlanabilmiştir. Deferoksamin isimli şelatör, özel bir pompa aracılığıyla, haftanın 5-7 günü, 10-12 saat süreyle, çoğu kez karın cildi altına uygulanır ve bu uygulama da transfüzyonlar gibi ömür boyu devam eder. Hasta tedaviye ne kadar iyi uyum gösterirse tedavi de o kadar başarılı, yaşam kaliteli olur. Ancak burada hasta, yakın çevresi ve tıbbi ekip çok önemli bir sorunla karşı karşıya kalmaktadır: bu tedaviye uzun süreli uyum göstermek maddi ve manevi yönleriyle çok zordur. Özel pompanın, ilacın vs… masraflarının karşılanması sosyal güvencesi olmayanlar için çok güç, hatta olanaksızdır.
Hasta istese bile maddi sorunlar nedeniyle tedavi aksayabilmektedir. Diğer taraftan yıllar yılı devam eden iğneler karın derisinde kızarma, sertleşmelere, bazen de ciddi alerjiye neden olabilmekte, çoğu kez de ergenlik yaşlarında hastanın çeşitli psikolojik sıkıntılar yaşayarak tedaviyi reddetmesiyle sonuçlanmaktadır. Tedaviye uyumsuzluk ise başta kalp ve karaciğer olmak üzere çeşitli organlarda aşırı demir birikimi ve buna bağlı komplikasyonlarla sonuçlanmakta, bu komplikasyonların tedavisi daha da pahalı ve güç olmakta, hastanın yaşam süresi ve kalitesi çok olumsuz şekilde etkilenmektedir.
II- KÖK HÜCRE TRANSPLANTASYONU: Talasemi majorda kesin tedavi yalnızca kök hücre nakli ile mümkündür, bu yöntemle hastalıkta tam şifa sağlanabilir ve daha sonraki yıllarda eski Akdeniz anemisi hastası hayatını eritrosit transfüzyonları yapılmaksızın sürdürebilir. Ancak kök hücre transplantasyonu bir çok zorluklar içerir:
1) Her şeyden önce kök hücre için uygun verici gereklidir. Talasemide kök hücre nakli ilk kez 1980’li yılların başlarında, doku grubu hastaya tam uygun, sağlıklı veya taşıyıcı kardeşten kemik iliği alınarak yapılmıştır. Bu şartlara uygun kardeş bulma zorluğu nedeniyle daha sonraları kemik iliği vericisi olarak doku grubu olabildiğince uygun anne-baba dahil yakın akrabalar, hatta doku grubu uygun fakat hiç akraba olmayan kişiler de kullanılmaya başlanmıştır. Akraba olmayan vericilere uluslar arası “Kemik İliği Bankası” aracılığıyla ulaşılabilmektedir. Bugün kök hücre kaynağı yalnızca kemik iliği ile sınırlı değildir, dolaşan kandan da kök hücreler elde edilebilmektedir. Daha da önemlisi yenidoğan bebeklerin bir zamanlar çöpe atılan göbek kordon kanının çok iyi bir kök hücre kaynağı olduğu bilinmekte, hasta çocuğun kardeşi doğarken bu kordon kanı toplanarak nakil için kullanılabilmekte ya da doku grubu uygunluğu hala önem taşıdığı için “Kordon Kanı Bankası” yardımcı olabilmektedir. Son yıllarda ülkemizde başarıyla uygulanan bir başka yol da tüp bebek yöntemiyle dünyaya getirilen “Seçilmiş Kardeş”in verici olmasıdır.
2) Kök hücre nakli uygulanacak hastanın başta kalp ve karaciğer olmak üzere çeşitli organlarının sağlıklı çalışıyor olması gereklidir, aksi halde en uygun vericiden bile nakil başarısızlıkla sonuçlanır. Bunun anlamı kök hücre naklinin yapılacağı güne kadar hasta en iyi şekilde tedavi edilecek, vücutta demir birikimi oluşması önlenecek, hasta tedaviye uyum gösterecektir. Bu nedenle 10 yaşın üzerindeki hastalarda kök hücre transplantasyonu başarı oranı çok daha düşüktür.
3) Hiç unutulmaması gereken ise en iyi koşullarda bile kök hücre nakli başarı oranının %100 olmadığıdır. Bu yöntemle hastaların büyük kısmı tam şifa bulurken, bir kısmı da yöntemin erken ya da geç komplikasyonlarıyla kaybedilmektedir. Bir kısım hastada ise başlangıçta nakil başarılı görülmesine rağmen bir süre sonra hastanın kemik iliği vericiyi reddetmekte ve hastalık eski durumuna dönmektedir. Bu nedenle kök hücre transplantasyonunun başarısından emin olmak için geçen süre çok önemlidir.
III- ORAL (AĞIZ YOLU İLE ETKİLİ) ŞELATÖRLER: Özel pompa aracılığıyla deri altına verilen klasik şelatörü uygulamada yaşanan sıkıntılar hem hasta ve ailelerinin, hem de bu hastaları tedavi eden hekim grubunun uzun yıllar ağız yoluyla etkili olacak bir demir uzaklaştırıcı ajanı düşlemelerine neden olmuştur. Bugün ise bu düş gerçekleşmiştir.
1) İlk kez 1990 yıllarının ortalarından itibaren Deferipron isimli oral şelatör Asya ve Avrupa’da kullanılmaya başlanmıştır. Deferipron günde üç kez ağız yoluyla alınır, özellikle kalpte biriken demiri vücuttan uzaklaştırmada büyük yarar sağlar. Çalışmalar, genellikle, karaciğer demiri üzerine de etkili olduğunu göstermektedir. Tek başına veya ülkemizde bazı merkezlerde uygulandığı şekilde deferoksamin ile kombine kullanılabilir. Kombinasyon tedavisinde deferipron hergün ağız yoluyla alınırken deferoksamin uygulaması haftada iki veya üçe inmekte, böylece hasta rahatlatılmaktadır.
Günde üç kez de olsa ağızdan alınan ilaç pek çok hasta tarafından iğnelere tercih edilmekte, böylece tedaviye uyum artmakta ve yaşam kalitesi düzelmektedir. Ancak pek çok ilaç gibi bu oral şelatörün de bazı istenmeyen yan etkileri vardır. Bunlar arasında ak yuvar (lökosit) sayısını düşürebilmesi, hatta bazen bakterilere karşı büyük önemi olan “granülosit” isimli hücrelerin tamamen kaybolmasıyla vücudu mikroplara karşı savunmasız bırakabilmesi (Agranülositoz) en ürkütücü olanıdır. Halen Deferipron ABD’de ruhsat almamış olup AB ülkelerinde de ikinci seçenek şelatör olarak kullanılmaktadır.
2) İlk kez Kasım 2005 tarihinde ABD, Kanada, İsviçre olmak üzere bugün AB ve Türkiye dahil 70’den fazla ülkede ruhsat almış Deferasiroks yeni oral şelatördür. Test edilmiş 700’den fazla bileşik arasından seçilmiştir. Ruhsatlandırılmasından önce yapılan klinik çalışmalar dünyada 36 ülke ve 3500’ün üzerinde hastayı kapsamakta, yeni geliştirilmekte olan ilaçlar için örnek gösterilmektedir. Bu çalışmalar şelatör etkinliğinin en az klasik ilaç deferoksamin kadar iyi ve çok güvenli olduğunu göstermiştir. Oral yolla aktif çözünür tablet şeklindedir.
Günde bir kezlik uygulama yeterlidir. Demir için yüksek ölçüde spesifik affiniteye sahiptir. Bunun anlamı başta karaciğer olmak üzere vücudun çeşitli organlarında birikmiş fazla demiri, diğer maddeleri etkilememeksizin, temel olarak feçes yoluyla, az bir kısmını da idrarla dışarı atar. Tercihen her gün aynı saatte günde 1 kez olarak yemekten en az 30 dakika önce boş mideye alınır. Tabletler bir bardak su veya portakal suyu içinde (100-200 mL) ince bir çözelti elde edilinceye kadar karıştırılarak eritilir.
Tabletler çiğnenmemeli veya bütün olarak yutulmamalıdır. Bu tür kombinasyonların güvenilirliği belirlenmemiş olduğundan deferasiroksun başka demir şelasyonu tedavileriyle kombine edilmesi önerilmez. Yalnızca Akdeniz anemisi hastaları değil, orak hücreli anemi gibi çeşitli nedenlerle vücudunda demir fazlalığı (hemokromatoz) bulunan tüm hastalar, iki yaş gibi küçük yaşlardan itibaren, rahatlıkla deferasiroksu kullanabilmektedir.
İlacın istenmeyen yan etkileri kabul edilebilir boyutlardadır. En sık, tedaviyi engellemeyecek düzeylerde, sindirim sistemi şikayetleri ve alerjik deri döküntüleri görülmektedir. Ayrıca deferasiroks tedavisi alan hastaların böbrek fonksiyonlarının yakın takibi gereklidir, çoğu kez tedaviyi etkilemeyen, nadiren de doz azaltması gerektiren değişimler görülebilir.
Deferasiroks ile klasik şelatör deferoksaminin karşılaştırmalı çalışmaları hastaların yeni oral şelatörden çok memnun olduklarını ortaya koymuştur. Hemen hemen bütün hastalar, kullanımının daha kolay ve ağrısız oluşu, daha az zaman kaybına neden olması, günü ve geceyi daha az bölmesi, aileye verdiği rahatsız edici etkinin daha az olması gibi nedenlerle deferasiroksu klasik şelatöre tercih ettiklerini belirtmişlerdir. Çalışmaya katılan tüm hastaların yaşam kalitelerinin yükseldiği dikkat çekmiş ve tedaviye uyumlarının çok iyi olduğu gözlenmiştir.
Tedaviye gösterilen bu uyum hiç şüphesiz ileri ki yıllarda hastaların yaşam süresini belirgin olarak etkileyecek, uzun yıllar hemen hemen tamamen sağlıklı ve kaliteli bir yaşam sürdürebileceklerdir. Yalnızca günde bir kez ve ağız yoluyla uygulanan bir ilacın gösterdiği bu sonuç, hiç şüphesiz, tıbbın son yıllardaki en büyük başarılarından birisidir.
Prof. Dr. Leyla Ağaoğlu
İ.Ü. İstanbul Tıp Fakültesi, Çocuk Hematoloji/Onkoloji
Bilim Dalı Öğretim Üyesi
